药物警戒

2018-04-30 作者:徐晓涵 来源:《中国食品药品监管》杂志2018第4期


心脏病患者使用克拉霉素有潜在加重和致死风险


美国食品药品监督管理局(FDA)建议在心脏病患者中慎用抗生素克拉霉素,因为几年后会增加潜在的心脏问题或死亡风险。和其他抗生素一样,克拉霉素用于治疗皮肤、耳朵、鼻窦、肺部以及身体其他部位的多种类型的感染,包括鸟分枝杆菌(MAC),这是艾滋病(HIV)患者常发生的一种肺部感染。克拉霉素未批准用于治疗心脏疾病。FDA的建议基于来自一项大型临床试验中冠心病患者随访10年的研究评估结果,该临床试验首次发现了这个安全性问题。

这项大型临床试验称为CLARICOR试验,观察到对于服用克拉霉素达2周的心脏病患者而言,他们出现非预期的死亡风险有所上升,这些患者随访一年甚至更长时间后,这种风险更明显。相对于安慰剂,克拉霉素引起更多死亡的原因不明。一些观察性研究也发现死亡或其他严重心脏问题的增加,然而有些研究没有发现。所有的研究在设计上均存在局限性。目前发表的冠心病患者或非冠心病患者的6项观察性研究中,2项研究发现克拉霉素有长期风险的证据,4项研究未发现。总体来说,相对于观察性研究,前瞻性安慰剂对照的CLARICOR试验提供了风险升高的强有力证据。基于这些研究,FDA尚不能确定心脏病患者的死亡风险升高的原因。

作为评估结果,FDA新增了心脏病患者增加死亡风险的警告,建议处方医生在此类患者中考虑使用其他抗生素。FDA同时也在克拉霉素药品标签中加入了这项研究结果。作为FDA常规开展药品安全性监测的一部分,FDA将继续监测使用克拉霉素的安全性报告。

医务人员应了解这些显著风险,在给任何患者处方克拉霉素时权衡风险和获益,特别是那些有心脏病(即使是短期)的患者,应考虑使用其他抗生素。医务人员应给使用克拉霉素的心脏病患者提示心脏问题的症状和体征,不管这些患者的身体状况如何。

患者应告知医生是否有心脏疾病,特别是要使用抗生素治疗感染时。与医生讨论使用克拉霉素的风险和获益以及其他治疗的可能性。在咨询医生前不要擅自停用心脏病治疗药物或抗生素。

 

红细胞生成素与严重皮肤不良反应风险


爱尔兰卫生产品管理局(HPRA)指出严重皮肤不良反应(SCARs)被认为是所有红细胞生成素引发的类效应。

人体内源性促红细胞生成素(EPO)是一种生长因子,主要由肾脏响应缺氧时产生。许多形式的合成促红细胞生成素(即达贝泊汀α、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀θ、依泊汀ζ和甲氧基聚乙二醇-依泊汀β)用于贫血症,某些依泊汀可用于自体献血之前,或者用于特定手术之前的高风险患者。

欧洲药品管理局(EMA)的药物警戒风险评估委员会(PRAC)最近完成了对含有依泊汀药物相关SCARs的详细分析。本次评估根据上市后研究报告关于SCARs信息,包括红细胞生成素与史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死(TEN)的关系。PRAC认为包括SJS和TEN在内的SCARs是所有红细胞生成素的类效应引发的,这些药物的产品信息会相应更新。

 

子宫肌瘤患者使用醋酸乌利司他应慎重


欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)正在评估用于治疗子宫肌瘤的醋酸乌利司他(商品名:Esmya)的获益和风险,因为收到了严重肝损伤的报告,其中包括了导致移植的肝衰竭报告。

在评估期间,PRAC于2018年2月8日发布一项临时建议:正在服用Esmya用来治疗子宫肌瘤的女性患者应定期进行肝功能检查;所有服用Esmya的女性患者在治疗期间应每月至少进行1次肝功能检查;如果检验异常(肝酶水平超过正常上限的2倍),医务人员应停止患者的治疗并对其密切监测;在停止治疗后2~4周内应再次进行肝功能检查。PRAC同时建议,新的患者暂且不要开始此药品治疗,刚结束一个疗程患者也暂不开始下一个疗程。

Esmya于2012年在欧盟被批准用于治疗中至重度症状的子宫肌瘤,子宫肌瘤为未绝经妇女中常见的一种非癌性(良性)肿瘤。

关于Esmya和严重肝损伤病例的关联性仍在评估。在始于2017年12月的评估结论出来之前,以上建议作为临时措施用来保护患者健康。

建议患者:① 作为一项预防措施,当服用 Esmya时,需要抽血来检查肝脏功能是否良好。如果检验确定肝脏有问题,停止治疗。② 如果有恶心、呕吐、上腹疼痛、食欲不振、疲倦、眼睛或皮肤发黄等症状,请立即与医生联系,因为这些可能是肝脏问题的征兆。③ 如果正要开始治疗或开始一个新的治疗过程,医生会暂停治疗,直到EMA的评估完成。④ 如果已经停止治疗,医生会在停止服用Esmya后2~4周内检查肝脏功能。

建议医务人员:① 新的患者不要服用Esmya,已经结束一个疗程的患者不要进行新的疗程。② 对所有服药的患者进行至少每月1次肝功能检查。如果患者转氨酶水平发展为高于正常上限的2倍以上,要停止治疗并密切监测患者。在停止治疗后2~4周内应再次进行肝功能检查。③ 符合肝损伤症状和体征(如恶心、呕吐、厌食、右季肋部疼痛、厌食、乏力、黄疸等)的患者,应立即检查转氨酶水平。如果患者转氨酶水平高于正常上限的2倍以上,要停止治疗并密切监测患者。④ 告知患者肝损伤的症状和体征。

在EMA评估结论出来之前,这些建议都是临时措施。使用该药的医务人员将会收到进一步信息的信函。

 

日本警告特立帕肽具有心脏骤停、呼吸停止和意识丧失伴随癫痫发作的风险


MHLW和PMDA已经宣布特立帕肽制剂(Teribone®和Forteo®)的包装说明信息已经更新,包括心脏骤停、呼吸停止和意识丧失伴随癫痫发作的风险。特立帕肽适用于骨折风险高的骨质疏松症。目前,日本已收到与心脏和呼吸停止有关的病例报告,以及44例意识丧失的病例报告。其中,因果关系不能排除与特立帕肽有关。

 

FDA发布黑框警告要求突出Ocaliva(奥贝胆酸)正确用量


美国食品和药物管理局警告说,中度至重度原发性胆管炎(PBC)患者使用肝病药物Ocaliva(奥贝胆酸)存在每日而不是每周不正确的给药频率。PBC是一种罕见的慢性肝病,不正确用药增加了严重肝损伤的风险。为了确保正确的用量和降低肝脏问题的风险,FDA正在进行关于中重度PBC使用Ocaliva的给药剂量、监测和管理方面的相关建议。 FDA增加一项新的黑框警告,要求在药品标签的处方信息中突出显示这些信息。 FDA还要求患者药物指南也有就这一问题的信息。

作为批准条件,FDA要求Ocaliva制药公司Intercept继续研究PBC进展患者的药物。这些临床试验目前正在进行中,FDA预计将在2023年获得结果。FDA收到有关Ocaliva报告称,中度至重度PBC患者用药实际频次往往比处方建议更频繁,继而导致肝功能失代偿、肝衰竭,甚至死亡。FDA将继续监测这种药物,并及时更新信息。2017年9月21日FDA曾发布过关于Ocaliva导致严重肝损伤风险增加的安全警报,此次在之前基础上加以更新。

建议医务工作者遵循Ocaliva药品说明书中的用法用量,基于PBC疑似肝硬化患者治疗前的Child-Pugh评分来确定其具体分类和开始剂量。定期监测所有患者的生化检验结果、耐受性和PBC进展,并重新评估Child-Pugh分级,以确定是否需要调整剂量。建议密切监测肝功能失代偿风险增加的患者。告知患者及其护理人员关于肝功能恶化的症状信息。实验室或临床证据显示肝功能恶化时暂时停止使用Ocaliva。如果患者的病情恢复到基线,需权衡重新使用Ocaliva的潜在风险和益处。重新使用时也要基于Child Pugh分类选择起始剂量。既往临床中有显著肝相关不良反应的患者可考虑停用Ocaliva。

 

FDA限制非处方药Imodium(洛哌丁胺)包装以促进药物安全使用


为了促进安全使用非处方(OTC)抗腹泻药洛哌丁胺,FDA正与制造商合作推动使用泡罩包装或其他单剂量包装,并限制包装中的剂量数量。尽管FDA此前已在药品标签上添加了警告等信息,但仍会收到关于使用远高于推荐剂量的洛哌丁胺导致发生严重心脏问题和死亡的报告。洛哌丁胺作用于肠道中的阿片受体以减缓肠道运动并减少排便次数,被FDA批准用于帮助控制腹泻症状,包括旅行者腹泻。成人最大的OTC日剂量为每日8毫克,处方使用每日16毫克。在批准的剂量下,洛哌丁胺是安全的药物,但是当使用剂量远高于推荐剂量时,可能导致严重的问题,包括严重的心律问题和死亡。FDA在2016年就此安全性问题发布了药物安全通告,并对处方洛哌丁胺药物标签和OTC洛哌丁胺标签添加了有关严重心脏问题的警告。FDA正在继续评估这一安全问题,并会及时更新信息。

患者和消费者只应服用由医务人员或OTC说明书指导的洛哌丁胺剂量。如果您正在使用OTC洛哌丁胺并且您的腹泻持续2天以上,请停止服用该药并联系医生。

 

译者简介:徐晓涵,北京大学第三医院药剂科


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